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基于支持向量机与层次分析法的中药方剂配伍分析 被引量:1
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作者 滋力 胡建星 +2 位作者 张亮仁 刘振明 《中国中药杂志》 CSCD 北大核心 2018年第13期2817-2823,共7页
组合用药是如今新药研究的一个热点,而中药是组合用药的经典实践。该文针对中药方剂配伍及其组成药物的相关性质进行计算研究,验证并探讨所得结果在指导配伍方面的可行性。中国中医科学院中药研究所中药新药设计课题组应用中医传承辅助... 组合用药是如今新药研究的一个热点,而中药是组合用药的经典实践。该文针对中药方剂配伍及其组成药物的相关性质进行计算研究,验证并探讨所得结果在指导配伍方面的可行性。中国中医科学院中药研究所中药新药设计课题组应用中医传承辅助平台(V2.0)构建了中药成方制剂的结构化数据库,其中包含4 012组方剂配伍、2 072种药物组分、26种药物属性、381种中医疾病与316种中医证候数据。在此数据集的基础上,该文采用支持向量机(SVM)分析方剂配伍数据,对药物配伍的可行性进行了预测建模;采用层次分析法(AHP)与聚类分析药物属性在方剂配伍合理性中的影响。计算结果显示,方剂-疾病与方剂-证候2个数据集在线性SVM模型下的功效预测准确率均可达90%左右,这2个数据集在线性SVM预测模型下的宏平均值与微平均值分别为0.92,0.46。并且在经过AHP映射处理后,大部分配伍禁忌组合在聚类冰柱图中与其他用药组合在聚类过程中显示出明显差别。表明采用合适的机器学习算法可以为未来进一步阐述中药组合规律以及建立更加详细的中药-病证预测模型奠定基础,为组合用药提供一定程度上的理论指导。 展开更多
关键词 中医药 中医传承辅助平台 机器学习 支持向量机 层次分析法
STAT3抗肿瘤抑制剂的研究进展 被引量:1
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作者 邹杨 刘园 +4 位作者 黄薇 崔景荣 张亮仁 刘振明 《药学学报》 CSCD 北大核心 2018年第10期1598-1608,共11页
信号转导与转录激活因子3 (Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)是一种在细胞中参与大量细胞因子及生长因子应答的信号转导蛋白,负责调控细胞的生长、增殖、分化以及凋亡等一系列重要的生理过程。研究发现,ST... 信号转导与转录激活因子3 (Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)是一种在细胞中参与大量细胞因子及生长因子应答的信号转导蛋白,负责调控细胞的生长、增殖、分化以及凋亡等一系列重要的生理过程。研究发现,STAT3的持续性活化与肿瘤的发生发展密切相关。抑制STAT3信号通路的异常活化已成为抗肿瘤药物研发的热门靶点之一。本文从作用于STAT3蛋白的N末端结构域、DNA结合域、SH2结构域以及C末端转录活化结构域的角度,总结了近年来STAT3抗肿瘤抑制剂的研究进展。 展开更多
关键词 信号转导与转录激活因子3 抗肿瘤 抑制剂 DNA结合域 N末端结构域
基于虚拟筛选、分子对接和生物测活的TRPV3选择性小分子拮抗剂的发现
3
作者 沈燕君 张新然 +5 位作者 吴洋 王克 刘振明 张亮仁 张礼和 《药学学报》 CSCD 北大核心 2018年第6期966-975,共10页
瞬时受体电位香草酸型通道第三亚型(transient receptor potential vanilloid 3,TRPV3)与伤害性感受、热感受等重要生理功能密切相关,发现靶向TRPV3通道的选择性小分子拮抗剂对深入研究TRPV3通道的病生理功能和促进TRPV通道的基础研... 瞬时受体电位香草酸型通道第三亚型(transient receptor potential vanilloid 3,TRPV3)与伤害性感受、热感受等重要生理功能密切相关,发现靶向TRPV3通道的选择性小分子拮抗剂对深入研究TRPV3通道的病生理功能和促进TRPV通道的基础研究和新药靶点研究具有重要的意义。本文基于已知的TRPV3小分子拮抗剂,提出基于配体的计算机辅助药物设计的方法进行选择性小分子拮抗剂的骨架跃迁,采用三维形状和静电相似性的虚拟筛选策略,对PKU-CNCL、Specs化合物库进行大规模的虚拟筛选;同时以TRPV1晶体结构为模板,并结合TRPV3的已解析出来的N末端ARD区域的晶体结构,构建了人TRPV3的晶体结构的单体模型,以TRPV3单体模型进行了TRPV3小分子拮抗剂的分子对接分析,将其应用于虚拟筛选和骨架跃迁中。经过两轮的虚拟筛选和生物活性评价,发现了对TRPV3具有选择性抑制作用且抑制活性IC(50)为18.0±1.1μmol·L-1(n=4)的新型骨架结构化合物V-39,该化合物与TRPV3相互作用的重要氨基酸残基为第310和314位组氨酸以及第577位精氨酸。本文研究结果可以用于进一步的结构改造和优化,有助于指导新型的TRPV3选择性拮抗剂的药物设计。 展开更多
关键词 虚拟筛选 TRPV3 拮抗剂 选择性 分子对接
N-{[(硫色满-4-酮-3-基)-苯基]-甲基}乙酰胺类化合物的合成、α-葡萄糖苷酶抑制活性评价及分子对接研究 被引量:1
4
作者 周冠 梁国超 +5 位作者 韩晓燕 钟一凡 董芸芳 罗晓聪 宋亚丽 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第1期93-99,共7页
利用Dakin-West反应"一锅法"合成了12个N-{[(硫色满-4-酮-3-基)-苯基]-甲基}乙酰胺衍生物。所合成的化合物经^1H NMR、^13C NMR、IR和HR-MS等方法进行了结构表征。葡萄糖氧化酶法测试结果表明,大多数目标分子表现出α-葡萄糖苷酶抑... 利用Dakin-West反应"一锅法"合成了12个N-{[(硫色满-4-酮-3-基)-苯基]-甲基}乙酰胺衍生物。所合成的化合物经^1H NMR、^13C NMR、IR和HR-MS等方法进行了结构表征。葡萄糖氧化酶法测试结果表明,大多数目标分子表现出α-葡萄糖苷酶抑制活性,其中化合物4k抑制作用最强(在浓度为5.39 mmol·L^-1时,绝对抑制活性达到87.3%)。根据活性测试结果对合成化合物的构效关系进行了讨论。用分子对接方法研究了化合物4k与α-葡萄糖苷酶的作用模式,为进一步的研究提供了依据。 展开更多
关键词 硫色满酮 Α-葡萄糖苷酶抑制剂 一锅法 β-乙酰氨基酮
人多药耐药相关蛋白MRP4不同状态的分子模型
5
作者 陈亚 +1 位作者 张亮仁 刘振明 《中国药学:英文版》 CAS CSCD 2016年第6期428-437,共10页
ATP结合盒(ABC)转运蛋白中的多药耐药相关蛋白MRP4与多药耐药性的产生有关。多药耐药性的产生对于抗肿瘤和抗感染的治疗是一个很大的挑战。在一些MRP4高表达的肿瘤中,抑制MRP4的作用对影响肿瘤的进程和药物的耐药性都有显著效果。由于... ATP结合盒(ABC)转运蛋白中的多药耐药相关蛋白MRP4与多药耐药性的产生有关。多药耐药性的产生对于抗肿瘤和抗感染的治疗是一个很大的挑战。在一些MRP4高表达的肿瘤中,抑制MRP4的作用对影响肿瘤的进程和药物的耐药性都有显著效果。由于MRP4的结构信息非常有限,缺少X-射线晶体结构,同源模建是获得MRP4三维结构的一种有效的方法。我们主要基于秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的P-gp,海栖热胞菌(Thermotoga maritima)的ABC转运蛋白TM287/288及金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的ABC转运蛋白Sav1866的结构分别建立了人MRP4的底物摄取态、底物转运态和底物释放态模型。模建的结构进一步进行能量最小化和分子动力学模拟优化,经过多种工具和服务器的验证证明了模建结构的合理性和可靠性。这些MRP4的结构可以用来研究MRP4结构和功能的关系,以及设计特定的膜转运蛋白调节剂(MTMA)。 展开更多
关键词 多药耐药相关蛋白4 同源模建 分子动力学模拟
分子对接打分修正及在内皮脂肪酶选择性抑制剂筛选中的应用 预览
6
作者 罗棋耀 王紫鋆 +2 位作者 刘振明 张亮仁 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2016年第10期2606-2619,共14页
内皮脂肪酶(EL)是脂代谢调控甘油三酯脂酶家族的新成员,其功能主要为水解富含磷脂的高密度脂蛋白(HDL),对其进行选择性抑制而不影响其同源蛋白脂蛋白脂肪酶(LPL)能够提高血浆中HDLc的浓度水平,有利于预防及治疗动脉粥样硬化疾... 内皮脂肪酶(EL)是脂代谢调控甘油三酯脂酶家族的新成员,其功能主要为水解富含磷脂的高密度脂蛋白(HDL),对其进行选择性抑制而不影响其同源蛋白脂蛋白脂肪酶(LPL)能够提高血浆中HDLc的浓度水平,有利于预防及治疗动脉粥样硬化疾病。目前分子对接中的打分函数对大分子及大蛋白口袋具有偏向性,使得基于分子对接的虚拟筛选成功率普遍不高。本文中,我们将EL和LPL分别与Specs小分子库进行了分子对接,分析了对接打分与重原子数及接触面积的关系,发现对接打分与重原子数及接触面积之间有极高的相关性,即存在重原子数的叠加效应(重原子数越大,打分越好的趋势)。我们建立了基于重原子数和接触面积的EL、LPL对接打分标准曲线,利用此标准曲线进行对接打分的修正,并用已知抑制剂和生成的decoy分子作为验证集进行了验证。随后,我们应用此打分修正策略对传统中药库(TCMD)进行了基于分子对接的虚拟筛选,发现经过打分修正后的分子排名与重原子数之间的分布更为均衡,同时我们对EL打分较高、LPL打分较低且类药性较好的分子进行了结合模式的分析,为高活性高选择性EL抑制剂的发现奠定了基础。 展开更多
关键词 内皮脂肪酶 脂蛋白脂肪酶 选择性抑制剂 分子对接 打分修正 标准曲线
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基于结构和药效团特征的人类腺苷受体拮抗剂选择性比较 预览
7
作者 曾凌晓 李欣然 +2 位作者 刘振明 张亮仁 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2015年第8期1584-1596,共13页
腺苷受体是重要的治疗靶标,选择性腺苷受体拮抗剂具有广泛的临床应用前景.本文通过同源模建构建了腺苷A1、A2B和A3受体的结构,采用Ligand Scout 3.12软件分别构建了腺苷受体四种亚型的拮抗剂药效团模型.然后利用Schr?dinger程序中的Ind... 腺苷受体是重要的治疗靶标,选择性腺苷受体拮抗剂具有广泛的临床应用前景.本文通过同源模建构建了腺苷A1、A2B和A3受体的结构,采用Ligand Scout 3.12软件分别构建了腺苷受体四种亚型的拮抗剂药效团模型.然后利用Schr?dinger程序中的Induced Fit Docking模块完成受体-拮抗剂结合模式的预测,并与药效团结果进行比对.结果发现,由于结合口袋部位的残基在家族间高度保守,模建得到的各个亚型受体的初始结构活性口袋部位极为相似,无法用于亚型选择性拮抗剂的识别.而腺苷受体四种亚型拮抗剂药效团的药效特征与空间排布都不同,并与以前突变实验信息相吻合.研究结果说明,结合口袋部位的优化是模建中的关键步骤,基于配体的药效团模型所包含的一系列药效特征元素如氢键受体、氢键供体、疏水基团、芳环中心,可以很好地表征受体结合部位氢键、疏水空腔的位置及其方向.本文研究结果可以为进一步的优化同源模建结果,寻找新型的人类腺苷受体选择性拮抗剂提供理论依据. 展开更多
关键词 药效团 人类腺苷受体 拮抗剂 选择性
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TLR7激动剂的三维药效团模型研究(英文)
8
作者 齐世光 于慧 +1 位作者 王占黎 《中国药学:英文版》 CAS CSCD 2013年第2期148-153,共6页
本研究选择了5个TLR7激动剂作为训练集,使用Discovery Studio软件包构建了TLR7激动剂的药效团模型。最终获得的最优药效团模型Hypo2由一个氢键受体、一个氢键给体和两个疏水中心组成,对训练集和测试集具有较好的预测能力。此外,将Hypo2... 本研究选择了5个TLR7激动剂作为训练集,使用Discovery Studio软件包构建了TLR7激动剂的药效团模型。最终获得的最优药效团模型Hypo2由一个氢键受体、一个氢键给体和两个疏水中心组成,对训练集和测试集具有较好的预测能力。此外,将Hypo2作为提问结构搜索由79个不同活性的TLR7激动剂(0.2–5000nM)组成的化合物库,该模型能有效将数据库中高活性的TLR7激动剂识别为目标化合物。分子对接研究进一步验证了该药效团模型的合理性。本研究获得的TLR7激动剂药效团模型有助于发现新型TLR7激动剂。 展开更多
关键词 TOLL样受体7 激动剂 药效团模型 分子对接
人类尼古丁型乙酰胆碱受体α7亚型激动剂的药效团模型构建及验证
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作者 于博 +1 位作者 张亮仁 王超 《中国药学:英文版》 CAS CSCD 2013年第5期393-402,共10页
人类尼古丁型乙酰胆碱受体α7亚型是精神分裂认知障碍的治疗靶点,开发具有选择性的激动剂对于该疾病的临床治疗具有重要意义。由于α7受体的二维结构尚未解析,我们采取基于配体的药物设计策略,用HypoGen方法构建了该受体激动剂的药... 人类尼古丁型乙酰胆碱受体α7亚型是精神分裂认知障碍的治疗靶点,开发具有选择性的激动剂对于该疾病的临床治疗具有重要意义。由于α7受体的二维结构尚未解析,我们采取基于配体的药物设计策略,用HypoGen方法构建了该受体激动剂的药效团模型,并通过费用函数(costfunction)进行质量评价,以测试集活性预测和基于Fisher随机化方法的交互检验进行药效团验证。通过富集因子(EF)和ROC曲线下面积(AU—ROC)等统计学参数挑选得到的最终药效团模型具有1个氢键受体(HBA),2个疏水中心(Hydrophobic)和1个TF电离子化基团(Poslonizable),并且该药效团模型和α7受体同源模建蛋白的酣体对接结果的吻合度较好。本研究所建立的药效团模型,可用于后续α7受体选择性激动剂的筛选和优化,对抗精神分裂疾病药物的开发具有一定的理论指导和应用价值。 展开更多
关键词 精神分裂 人类尼古丁型乙酰胆碱受体α7亚型 激动剂 药效团模型 分子对接
雌激素受体α36亚型配体结合区的结构模建、优化及验证 被引量:1
10
作者 王东 +1 位作者 刘振明 张亮仁 《中国药物化学杂志》 CAS CSCD 2013年第6期425-434,共10页
目的雌激素受体(estrogenreceptor,ER)参与多种重要的体内生理过程,是一个重要的受体家族。新近发现的雌激素受体036亚型(ER—a36)通过新的作用机制调节体内功能,对其进行开拓性的研究具有重要意义。方法利用已知的ER—α36序列... 目的雌激素受体(estrogenreceptor,ER)参与多种重要的体内生理过程,是一个重要的受体家族。新近发现的雌激素受体036亚型(ER—a36)通过新的作用机制调节体内功能,对其进行开拓性的研究具有重要意义。方法利用已知的ER—α36序列以及两个典型的ER—α66配体结合区的晶体结构,通过同源模建的方法构建了ER—α36配体结合区的结构模型,并采用分子动力学模拟与分子对接等方法对其合理性进行了初步验证。结果与结论ER-α36配体结合区与传统的ER—α66相比具有显著差异,蛋白整体结构缺失四段“螺旋,口袋开放性增加且柔性提高。这些特征导致配体结合特征发生变化。雌二醇、4-羟基-他莫昔芬、genistein和G-1等已知调控分子与ER—α36的对接分析,进一步验证和解释了已报道的生物实验数据。本研究所建立的ER-a36的同源模建模型具有较好的可靠性与准确性,为进一步发现和研究新的选择性ER-α36调控分子和药物奠定了基础。 展开更多
关键词 雌激素受体α36亚型 同源模建 分子动力学模拟 分子对接
药物发现中常用化合物库特征描述与对比分析 预览 被引量:1
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作者 丁新强 武治印 +1 位作者 刘振明 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2012年第10期2401-2410,共10页
随着计算技术的发展和分子模拟软件的日趋成熟,虚拟筛选已经在药物发现过程中发挥着越来越重要的作用.在虚拟筛选过程中,所使用化合物库的质量对先导化合物发现的成功率起着至关重要的作用.本文通过对已知药物库、天然产物库、中药原植... 随着计算技术的发展和分子模拟软件的日趋成熟,虚拟筛选已经在药物发现过程中发挥着越来越重要的作用.在虚拟筛选过程中,所使用化合物库的质量对先导化合物发现的成功率起着至关重要的作用.本文通过对已知药物库、天然产物库、中药原植物化学成分库、筛选常用商业化合物库以及研究者所在实验室建立的化合物库的分析比较,从化合物库的分子多样性、化学空间和分子骨架等多个方面提取并对比每一种化合物库的特征,发现了已知药物库与中药原植物化学成分库的特征相似性,揭示了中药原植物化学成分库作为筛选库的类药性优势,并且深化了对几种筛选用化合物库特征的认识和理解. 展开更多
关键词 虚拟筛选 化合物库 分子多样性 化学空间 分子骨架
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人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的构效关系分析 预览 被引量:1
12
作者 乔康 曾凌晓 +2 位作者 刘振明 张亮仁 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2012年第6期1509-1519,共11页
构建人类腺苷受体A3亚型药效团模型和三维蛋白结构模型用于作用模式研究.以18个来源于文献具有腺苷受体A3亚型拮抗活性的化合物作为训练集,使用HypoGen方法构建药效团模型.通过同源模建和分子动力学模拟构建了人类腺苷受体A3亚型的三维... 构建人类腺苷受体A3亚型药效团模型和三维蛋白结构模型用于作用模式研究.以18个来源于文献具有腺苷受体A3亚型拮抗活性的化合物作为训练集,使用HypoGen方法构建药效团模型.通过同源模建和分子动力学模拟构建了人类腺苷受体A3亚型的三维蛋白模型,并利用PROCHECK方法评估该模型的合理性,对所得的结构使用分子对接程序进行作用模式分析,药效团模型和同源模建结果相互匹配较好.使用新药效团模型对MDL药物数据库(MDDR)中包含的约120000个化合物进行虚拟筛选,得到了8个候选化合物,用于进一步的生物学评价和活性测定.本工作对于人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的设计和抗哮喘药物的研发具有一定的理论指导和应用价值. 展开更多
关键词 药效团模型 同源模建 分子对接 虚拟筛选 人类腺苷受体A3亚型 拮抗剂
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海绵中提取的异臭椿萜类化合物作用靶标的识别 预览 被引量:1
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作者 田然 刘振明 +2 位作者 张亮仁 林文翰 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2011年第5期 1214-1222,共9页
采取了包括化学结构相似性学习、靶标聚类分析以及反向对接筛选等多种方法在内的综合性策略,尝试对中国南海海绵中提取得到的异臭椿萜类化合物进行生物学活性和作用靶标的预测.结果表明:这类化合物具有治疗心肌缺血和抗肿瘤的潜在生物... 采取了包括化学结构相似性学习、靶标聚类分析以及反向对接筛选等多种方法在内的综合性策略,尝试对中国南海海绵中提取得到的异臭椿萜类化合物进行生物学活性和作用靶标的预测.结果表明:这类化合物具有治疗心肌缺血和抗肿瘤的潜在生物学活性;表皮细胞生长因子受体(EGFR),焦点(局部)粘着斑激酶(FAK),胰岛素样生长因子1受体(IGF1-R),c-Src激酶以及血管表皮生长因子受体2(VEGF-R2)是这类化合物可能的作用靶标.IC50值从0.41g·m-3(0.41μg·mL-1)到9.8g·m-3(9.8μg·mL-1)不等.活性数据显示这些海绵提取的海洋天然产物可作为先导化合物,通过进一步的优化获得新的药物.同时还讨论了化合物与预测靶标的结合模式,结果显示四个化合物都与相应的受体有较好的结合. 展开更多
关键词 海洋天然产物 异臭椿三萜类化合物 PASS程序 反向虚拟筛选 靶标识别 抗肿瘤活性
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基于结合位点的辅酶A结合蛋白家族的分类 预览 被引量:1
14
作者 樊迪 刘振明 +1 位作者 张亮仁 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2011年第5期 1223-1231,共9页
发展了一种基于分子相互识别的蛋白质分类方法,应用数据挖掘策略与统计学聚类,根据辅酶A(coenzyme-A,CoA)结合蛋白的结合模式特征数据,通过对比和分析多种分类方法对该体系的分类准确度,对这类体内重要的蛋白进行了分类方法学研究,选... 发展了一种基于分子相互识别的蛋白质分类方法,应用数据挖掘策略与统计学聚类,根据辅酶A(coenzyme-A,CoA)结合蛋白的结合模式特征数据,通过对比和分析多种分类方法对该体系的分类准确度,对这类体内重要的蛋白进行了分类方法学研究,选择了最优的两步聚类法.本研究工作设计和建立了一个分类参数,可以简洁有效地评价出各个结合特征的显著性与重要性,并以此为依据从所有特征中筛选出决定性的特征变量.研究结果所得到的CoA结合蛋白的三个分类,都具有显著的氢键与疏水结合特征;CoA可以与多个生物活性关键氨基酸残基形成氢键作用.这些相互作用的共性及分类上的差异,说明了配体与不同受体相互作用过程中结合模式上的细微差别,对于以CoA结合蛋白为靶点的选择性调控分子设计具有重要的参考意义与指导作用. 展开更多
关键词 辅酶A 蛋白质分类 结合模式 聚类分析 泛酰巯基乙胺链
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cADPR解离过程的拉伸分子动力学模拟
15
作者 司原琦 +2 位作者 刘振明 张亮仁 张礼和 《中国药物化学杂志》 CAS CSCD 2011年第2期114-119,共6页
目的研究cADPR从CD38活性口袋解离的过程中配体和受体间的相互作用,并寻找接近真实条件的蛋白结构模型。方法采用拉伸分子动力学的方法模拟cADPR从CD38活性口袋解离的过程。在cGDPR和CD38晶体复合物基础上进行修改,得到cADPR和CD38的复... 目的研究cADPR从CD38活性口袋解离的过程中配体和受体间的相互作用,并寻找接近真实条件的蛋白结构模型。方法采用拉伸分子动力学的方法模拟cADPR从CD38活性口袋解离的过程。在cGDPR和CD38晶体复合物基础上进行修改,得到cADPR和CD38的复合物;再用动力学优化得到平衡稳定的cADPR和CD38复合物结构;最后施加一个简谐势促使cADPR从活性口袋解离。对解离过程中所施加外力进行监测,计算对比拉伸过程和平衡过程中氨基酸残基的波动情况。结果与结论得到了cADPR解离过程中的一系列蛋白构象。发现cADPR与Trp189、Glu146、Glu226以及Ser126、Arg127的作用是抑制cADPR离去的主要作用。在克服了这些作用之后,cADPR还要克服一些稍弱的水桥作用,最终才能完全离开活性口袋。上述残基在拉伸过程中波动幅度较大,也证明了这些残基在解离过程中的重要性。实验结果加深了对CD38结构和功能的关系及其与底物的相互作用机制的理解,为抑制剂的设计提供了信息。 展开更多
关键词 CD38 CADPR ADP-核糖环化酶 拉伸分子动力学
A_1腺苷受体的同源模建及其结构验证 预览 被引量:2
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作者 柯艳蓉 +1 位作者 刘振明 张亮仁 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2010年第10期 2833-2839,共7页
采用同源模建的方法构建了A1腺苷受体的三维结构,并与拮抗剂分子DPCPX对接,将得到的复合物结构进行5 ns的分子动力学模拟,以最后2 ns的平均结构和平衡后抽取的11帧构象共12个蛋白结构为研究对象,用包含52个活性分子和1000个诱饵分子的... 采用同源模建的方法构建了A1腺苷受体的三维结构,并与拮抗剂分子DPCPX对接,将得到的复合物结构进行5 ns的分子动力学模拟,以最后2 ns的平均结构和平衡后抽取的11帧构象共12个蛋白结构为研究对象,用包含52个活性分子和1000个诱饵分子的测试库,分别通过DOCK、VINA和GOLD三种对接软件进行评价,最终得出合理的蛋白质模型.根据top10%的富集因子(EF)和ROC曲线下面积(AU-ROC)的计算结果,我们认为GOLD是最适合A1腺苷受体的对接软件,而12个蛋白质结构中F5和Favg的三维结构模型比较合理,可以作为进一步大规模虚拟筛选的模型. 展开更多
关键词 分子动力学模拟 A1腺苷受体 同源模建 GOLD 虚拟筛选
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5-羟色胺1A受体配体发现新思路:基于受体的药效团
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作者 杨志瑜 吕炜 +2 位作者 田然 曾慧慧 《中国药学:英文版》 CAS 2009年第2期151-155,共5页
5-HT1A是治疗焦虑症、抑郁症和疼痛等精神类疾病的重要靶点。近年来寻找5-HT1A受体配体以及相关药物的发现,一直是研究的热点。本文首先采用同源模建的方法构建了一个5-HT1A受体模型,并通过与MP349进行分子对接研究,得到了一个可靠... 5-HT1A是治疗焦虑症、抑郁症和疼痛等精神类疾病的重要靶点。近年来寻找5-HT1A受体配体以及相关药物的发现,一直是研究的热点。本文首先采用同源模建的方法构建了一个5-HT1A受体模型,并通过与MP349进行分子对接研究,得到了一个可靠的受体-配体结合模式。在此基础上,建立了一个基于受体的药效团模型,该药效团模型包含许多配体和受体相互作用的重要特征;并在后续的虚拟筛选实验中验证了这个药效团模型检验真正的5-HT1A受体配体的能力。本研究结果可用于指导今后5-HT1A配体的合成改造以及新的先导化合物的发现。 展开更多
关键词 5-HT1A受体 同源模建 分子对接 药效团 虚拟筛选
异核苷掺入DNA:DNA双链体系的分子动力学模拟研究 预览
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作者 张彤 李宗圣 +3 位作者 刘振明 张亮仁 张礼和 《中国药物化学杂志》 CAS CSCD 2008年第3期 161-169,共9页
目的研究异核苷的掺入对DNA:DNA双链的结构特征以及杂交热稳定性的影响。方法对含有16个碱基序列的DNA:DNA杂交双链d(T)16:d(A)16(DO:D)以及异核苷isoT掺入的两条杂交双链D1:D和D2:D分别以标准A型和B型双螺旋结构为起始摸... 目的研究异核苷的掺入对DNA:DNA双链的结构特征以及杂交热稳定性的影响。方法对含有16个碱基序列的DNA:DNA杂交双链d(T)16:d(A)16(DO:D)以及异核苷isoT掺入的两条杂交双链D1:D和D2:D分别以标准A型和B型双螺旋结构为起始摸型,进行了4ns时间内水溶液中的分子动力学摸拟研究,并在此基础上进行结构分析以及结合自由能的计算。结果DO:D、D1:D和D2:D三条杂交双链都发生了A型向B型结构的转化,得到了B型的稳定构象;Watson-Crick氢键结构都保持得很好,并且彼此之间没有大的差别;D1:D和D2:D的骨架结构和螺旋参数值与正常双链相比有一定的差别,特别是在异核苷掺入部位;结合自由能计算结果与实验值相吻合。结论异核苷的掺入使DNA杂交双链的结构变得不规整,碱基堆积作用降低,杂交热稳定性下降,并且异核苷位于中间位置时引起的结构变化大于异核苷位于3′-末端时,三条DNA双链结合自由能的不同主要来自于静电相互作用的不同。 展开更多
关键词 分子动力学摸拟 异核苷 骨架结构 螺旋参数 结合自由能
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北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室2008学术会议暨发展研讨会 预览
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作者 杨振军 徐岷涓 《中国药学:英文版》 CAS 2008年第4期340-341,共2页
11月13—14日北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室2008学术会议暨发展研讨会在香山饭店召开。出席会议的有北京大学医学部副主任方伟岗教授、教育部科技司明炬处长、国家自然科学基金委化学部梁文平副主任和陈拥军副主任以及医学... 11月13—14日北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室2008学术会议暨发展研讨会在香山饭店召开。出席会议的有北京大学医学部副主任方伟岗教授、教育部科技司明炬处长、国家自然科学基金委化学部梁文平副主任和陈拥军副主任以及医学部科研处沈如群处长。 展开更多
关键词 北京大学药学院 天然药物 仿生药物 学术会议
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Combretastatins类微管蛋白抑制剂的定量构效关系与结合模式 预览 被引量:2
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作者 田然 季宇彬 +3 位作者 刘振明 张亮仁 林文翰 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2007年第11期 2150-2155,共6页
以Combretastatins的B环改造化合物为研究对象,采用遗传函数分析方法进行了二维定量构效关系研究.研究结果表明,Apol,PMI—mag,Dipole-mag,Hbonddonor和RadOfGyration等描述符对该系列抑制剂活性的贡献最大.采用比较分子场分析... 以Combretastatins的B环改造化合物为研究对象,采用遗传函数分析方法进行了二维定量构效关系研究.研究结果表明,Apol,PMI—mag,Dipole-mag,Hbonddonor和RadOfGyration等描述符对该系列抑制剂活性的贡献最大.采用比较分子场分析方法(CoMFA)和比较分子相似因子分析方法(CoMSIA)进行了三维定量构效关系研究,建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证相关系数q^2分别为0.630和0.634,具有较强的预测能力.利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等势图解析了Combretastatins类化合物的构效关系,阐明了B环上各取代基对抑制微管蛋白聚合活性的影响,同时应用分子对接方法分析并验证了定量构效关系模型. 展开更多
关键词 Combretastatins类化合物 定量构效关系 遗传函数分析 比较分子场分析 比较分子相似因子分析
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